近日，我院王亚坤副教授在有机化学领域国际权威期刊《Organic Letters》上发表了题为 “Enantioselective Addition of Thiols to Pyrazolone Ketimines by Cinchona Alkaloid-Derived C-2′ Amino Organocatalyst”的研究论文。我院王亚坤副教授为第一作者，王亚坤副教授，段迎超教授及张涛副教授和为共同通讯作者，药学院为本研究第一通讯单位。
手性 N,S - 缩醛是青霉素、p53 调节剂、流感神经氨酸酶抑制剂等活性分子的核心骨架，合成价值突出；吡唑酮骨架在药物化学中应用广泛，但其酮亚胺的不对称碳硫加成反应尚无报道。传统催化体系存在活性低、立体选择性差、底物范围窄、催化剂用量高等问题，研究团队据此开发了金鸡纳碱衍生 C-2′氨基有机小分子催化剂。该催化剂突破传统 C-9、C-6′或 C-5′位修饰思路，通过 C-2′位氨基作为双氢键供体，同时活化吡唑酮亚胺亲电体与硫醇亲核体，显著提速反应、提升收率与对映选择性（最高 99% ee）；以奎宁为原料简便合成，可构建多类型有机催化剂库，优化后仅需 1 mol% 催化剂，即可获 98% 收率、93% ee的手性产物。
该催化体系底物适用性广，兼容各类取代硫醇与多取代吡唑酮亚胺；单晶衍射确定产物为 S 构型，构效关系研究证实 C-2′氨基是高活性与高对映选择性的关键。该方法可实现克级规模合成，经五次循环无需补加催化剂与溶剂，仅用 0.2 mol% 催化剂即可获得 93% 总收率、91% ee 的目标产物，兼具绿色性与高效性。
本研究首次实现了吡唑酮亚胺的不对称碳硫加成反应，不仅为手性 N,S - 缩醛的高效、绿色、规模化合成开辟了全新策略，更为金鸡纳碱类有机催化剂的结构设计与功能拓展提供了重要范式，对药物合成及不对称催化领域具有重要理论价值与应用前景。
《Organic Letters》为美国化学半岛中国官方入口（ACS）出版的中科院化学大类 1 区 TOP、有机化学小类 1 区期刊，最新影响因子 5.0，聚焦合成化学前沿，刊发原创性研究成果。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.6c01431
